Distrofia muscolare di Duchenne

Il termine “distrofia muscolare” descrive un gruppo di malattie caratterizzate da un deterioramento progressivo della funzione muscolare scheletrica.  

La più comune è la più grave forma di distrofia muscolare, la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), che colpisce 1 su 3.500 nati di sesso maschile, è causata da mutazioni nel gene della distrofina, localizzato sul braccio corto del cromosoma X in posizione Xp21.

Queste mutazioni (difetti nel promotore, codoni di stop prematuri, mutazioni di senso) portano all’assenza funziona della proteina distrofina.

 Delezioni, rotture e sostituzioni che mantengono la cornice di lettura del DNA e permettono l’espressione della proteina, anche se alterata, generalmente portano al più lieve e meno comune fenotipo Becker (BMD).

La distrofia muscolare di Duchenne e di Becker sono disordini complessi in cui spesso alla degenerazione della muscolatura scheletrica si accompagnano cardiomiopatie, anomalie della retina, difetti all’udito e diversi gradi di ritardo mentale.
Alcuni malati di DMD mostrano un quoziente intellettivo inferiore alla norma, disturbi cognitivi di vario tipo e una maggiore incidenza di disturbi neuropsichiatrici, che comprendono autismo e iperattività da deficit di attenzione: questo dato sostiene l’ipotesi di un coinvolgimento della distrofina nelle funzioni cerebrali.

 Lo studio del ruolo funzionale della distrofina ha rivelato che, nel muscolo scheletrico, la distrofina fa parte di un complesso di proteine, Dystrophin-associated Protein Complex (DPC), alcune delle quali responsabili a loro volta di altre forme di distrofia muscolare.

Il DPC costituisce nel suo insieme un’unita funzionale in cui mutazioni in uno dei componenti portano all’instaurarsi della patologia in un contesto che vede le distrofie muscolari come malattie del complesso distrofina-proteine a essa associate.
Il DPC è un complesso multifunzionale, che:

• Nel muscolo, stabilizza il sarcolemma e lo protegge dallo stress meccanico durante i ripetuti cicli di contrazione e rilassamento della fibra muscolare.
• Permette il collegamento tra l’actina citoplasmatica e proteine della matrice extracellulare
• E’ coinvolto in meccanismi di trasduzione del segnale nella cellula.

E’ costituito da tre subcomplessi: il complesso del distroglicano, formato da due glicoproteine, (3-distroglicano, proteina extracellulare che lega direttamente proteine della matrice extracellulare, e (3-distroglicano, proteina transmembrana in grado di interagire a livello citoplasmatico con la distrofinia; il complesso del sarcoglicano, costituito da un gruppo di glicoproteine transmembrana, i sarcoglicani, e dal sarcospano; e il complesso citoplasmatico, composto oltre che dalla distrofina stessa, da distrobrevine e sintrofine.
Il modello che emerge vede la distrofina legare l’actina tramite il suo dominio N-terminale, interagie con il distroglicano, associarsi con le sintrofine e formare un dimero eterotipico con la distrobrevina, la quale a sua volta lega altre molecole di sintrofina e il subcomplesso del sarcoglicano.

La distrofina ricopre dunque un ruolo centrale all’interno del DPC e costituisce un’impalcatura molecolare fondamentale per il corretto ancoraggio dei diversi membri del complesso al sarcolemma.

La distrofina e le proteine a essa associate sono espresse principalmente, oltre che nel muscolo scheletrico, anche se nel muscolo cardiaco, nei reni, nei polmoni e nel cervello.

A seconda dei diversi tipi cellulari, il DPC è in grado di assemblare isoforme proteiche diverse dando luogo alla formazione di complessi simili al DPC muscolare, con specifiche diversità funzionali a seconda del tessuto in cui sono espressi.
Nel cervello, la distrofina e membri del DPC fanno parte di complessi macromolecolari in grado di ancorare recettori a siti specializzati della membrana plasmatica.

Nei neuroni, dove il complesso è localizzato a livello post-sinaptico, la distrofina  e il DPC partecipano alla formazione, alla stabilizzazione, nonché al funzionamento di alcune sinapsi GABAergiche, andando a costituire un’impalcatura sulla quale vengono assemblate numerose molecole coinvolte in meccanismi di trasduzione del segnale.

Nelle cellule gliali, il DPC è coinvolto nell’organizzazione di complessi proteici che indirizzano i canali per l’acqua alla membrana.

CONCLUSIONI

Le distrofie muscolari di Duchenne e Becker sono malattie compless che in alcuni casi possono associare disturbi cognitivi e neuropsichiatrici.
Sebbene i meccanismi molecolari alla base dei deficit cognitivi nei pazienti D/BMD siano tutt’ora poco conosciuti, sono stati fatti, tuttavia, considerevoli progressi nell’identificare le proteine e i pathway biochimici che possono contribuire a queste anomalie.
In particolare, oltre alla distrofina, nel cervello sono espressi altri componenti del DPC di cui sono stati identificati nuovi interattori con un potenziale significativo

ruolo nel sistema nervoso, eventualmente anche indipendente dal DPC.
Alterazioni in alcune di queste interazioni potrebbero contribuire a stabilire il quadro neuropatologico associato alla distrofia muscolare.